Tratar el Covid-19: separar el entusiasmo de la evidencia

Tratar el Covid-19: separar el entusiasmo de la evidencia

Ilustración: Leila Arenas

Varios de los medicamentos que se están utilizando para tratar el Covid-19 podrían tener efectos secundarios y reacciones adversas preocupantes, especialmente entre los ciudadanos de América Latina con problemas cardíacos y hepáticos. Aunque los investigadores se están apresurando a lanzar ensayos clínicos para probar estos medicamentos, las pruebas clínicas actuales son escasas. Médicos de Perú, Brasil y Estados Unidos entrevistados por OjoPúblico piden cautela sobre su uso.

16 Junio, 2020

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Hace unas semanas, médicos, trabajadores de la salud y voluntarios con máscaras y guantes comenzaron a distribuir unas 350.000 dosis de ivermectina a los residentes de Trinidad, en la provincia de Beni, al norte de Bolivia. Las autoridades impulsaron la distribución de este medicamento, utilizado durante décadas para tratar parásitos en humanos, como profiláctico para proteger a los bolivianos del nuevo coronavirus en una región muy afectada por Covid-19.

Marco Antonio Aponte, el médico que diseñó el protocolo de tratamiento para la ivermectina en Beni, explicó a Radio Uno en Bolivia la campaña de distribución de este fármaco. "Mi planteamiento es que lo utilicemos... como medicina preventiva y para casos leves para un tratamiento domiciliario", dijo Aponte. El fármaco fue aprobado por el Ministerio de Salud de Bolivia el 12 de mayo para combatir el Covid-19. La ivermectina fue desarrollada como antiparasitario por la compañía farmacéutica Merck y posteriormente cedida para tratar la ceguera de los ríos (oncocercosis) en África, y ahora se produce genéricamente para tratar casos de elefantiasis, sarna e infección intestinal generada por parásitos.

Pero la evidencia científica sobre la eficacia de la ivermectina en el tratamiento de Covid-19 en humanos es escasa. La justificación de Marco Antonio Aponte para usar el medicamento, explicó luego a CNN Español, se basó en un estudio realizado por investigadores australianos que mostraron que el medicamento inhibía el SARS-CoV-2 in vitro; es decir, que el medicamento no se probó en humanos o animales, sino en células de mamíferos (del riñón de un mono para ser precisos) puestas sobre un plato de laboratorio. Sin embargo, poco después de su publicación en la revista Antiviral Research, el estudio provocó una carta de precaución de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), así como un importante retroceso de la comunidad científica.

La evidencia científica sobre la eficacia de la ivermectina en el tratamiento de Covid-19 en humanos es escasa.

"La promesa in vitro conduce al fracaso clínico en la gran mayoría de los casos", advirtió una carta al editor publicada en la revista como respuesta al estudio. Un editorial invitado publicado en el American Journal of Tropical Medicine and Hygiene (AJTMH) hizo eco de ese hecho y también señaló que los pacientes gravemente enfermos podrían experimentar neurotoxicidad si el fármaco cruza la barrera hematoencefálica. “El descubrimiento de la actividad de la ivermectina contra el SARS-CoV-2 da motivos de esperanza, pero el uso no indicado y por compasión requiere cuidadosas consideraciones de riesgo-beneficio, especialmente en pacientes críticamente enfermos", escribieron. 

El mismo punto fue planteado por Doris Cully, experta en ivermectina y exdirectora de Investigación de Enfermedades Infecciosas y Cardiovasculares de la farmacéutica Merck, en un episodio reciente del podcast This Week in Virology. "Cuando se entra en este rango de dosis, hay muchas cosas desconocidas", indicó.

Gran parte de las críticas de la comunidad científica hacia la ivermectina se redujeron a dos hechos simples: 1) in vitro e in vivo son universos muy diferentes al evaluar la eficacia de un medicamento, y 2) administrar cualquier medicamento a dosis altas conlleva serios riesgos. En otras palabras, mostrar actividad antiviral en las células es una cosa. Demostrar que funciona contra el SARS-CoV-2 en humanos, y obtener la dosis correcta, es una propuesta mucho más complicada y que podría provocar efectos secundarios graves.

 

 

En un reciente informe, Essalud (el seguro social de Perú) desaconsejó el uso de ivermectina para Covid-19: "la evidencia disponible a la fecha, sobre la viabilidad de ivermectina como tratamiento del Covid-19, aun se encuentra en etapas tempranas de desarrollo; resaltando que, las predicciones farmacocinéticas son teóricas y la evidencia proviniente (sic) de estudios en humanos es escasa". Muchos de los médicos con los que hablamos para este reportaje expresaron preocupaciones similares.

"Varios estudios muestran que puede hacer crecer el virus en un tubo de ensayo y luego matarlo con altas dosis de varios medicamentos que ya tenemos", explica Pranay Sinha, médico de enfermedades infecciosas e investigador en Boston Medical Center en Boston, Massachusetts. "Pero, ¿cómo se traduce esto en matar el virus en humanos? Si va a administrar un medicamento inocuo aprobado por la FDA como ivermectina en cinco o diez veces las dosis normales, por supuesto que tendrá toxicidad". 

El desarrollo de fármacos comienza con pruebas in vitro seguidas de pruebas de seguridad y eficacia en animales, como roedores y primates, y finalmente ensayos clínicos en humanos. Este proceso generalmente lleva años, y aumentar la dosis adecuadamente, sin ser tóxico, es muy complejo. Pero ante una pandemia mundial, la desesperación tiene al público, a los políticos e incluso a los profesionales médicos aprovechando los datos iniciales y multiplicando las dosis.

Si bien Sinha entiende que estos son tiempos desesperados, piensa que la comunidad médica y el público necesitan separar mejor el entusiasmo de la evidencia, la fe de los hechos. "La esperanza es muy importante, pero la verdad es necesaria".

Sin embargo, los tratamientos no probados se han convertido en un sello distintivo de la pandemia de Covid-19. Con medicamentos como la hidroxicloroquina, la azitromicina, el remdesivir, el tocilizumab y la ivermectina, las pruebas científicas que funcionan para esta enfermedad son limitadas y a menudo inestables, y existen graves riesgos de reacciones adversas y efectos secundarios.

Pero varios medios noticiosos han presentado a estos medicamentos como panaceas y medicamentos decisivos, a menudo sin citar estudios científicos o señalar los riesgos de su consumo. Y, para empeorar las cosas, políticos sin experiencia médica también los están recetando. La hidroxicloroquina y la azitromicina, un antipalúdico y un antibiótico producidos genéricamente, han sido promovidos por el presidente brasileño Jair Bolsonaro y el presidente de los Estados Unidos, Donald Trump, como tratamientos efectivos contra Covid-19. Ayer el FDA revocó su "autorización de uso de emergencia" para hidroxicloroquina y cloroquina para el tratamiento de Covid-19 por falta de evidencia científica.

Si bien Sinha entiende que estos son tiempos desesperados, piensa que se necesita separar mejor la fe de los hechos.

Estos fármacos están proliferando, especialmente en América Latina. A principios de mayo, el Ministerio de Salud de Perú aprobó la ivermectina, junto con la hidroxicloroquina y la azitromicina, para tratar la Covid-19. El mes pasado, el Ministerio de Salud de Brasil publicó pautas para el uso de hidroxicloroquina en el tratamiento de pacientes con Covid-19. La semana pasada, Estados Unidos anunció que enviaría dos millones de dosis de hidroxicloroquina a Brasil para uso profiláctico por parte de enfermeras, médicos y otros trabajadores de la salud. Y hace unos días, la ciudad de Natal, en el noreste de Brasil, aprobó ivermectina, hidroxicloroquina y azitromicina para el tratamiento de Covid-19.

Muchas de estas drogas, por supuesto, nunca fueron destinadas a tratar Covid-19. La hidroxicloroquina es un antipalúdico, la azitromicina es un antibiótico, la ivermectina es un antiparasitario, el tocilizumab es un medicamento contra el cáncer y la artritis reumatoide, y remdesivir es un antiviral. Debido a que tienen otras indicaciones, los datos de ensayos clínicos con pacientes con Covid-19 son escasos o inexistentes. Sin embargo, hoy en día, los cinco se utilizan para tratar esta enfermedad.

Frente a este vacío de evidencia, investigadores de todo el mundo están luchando para lanzar y completar ensayos clínicos con el fin de probar estos medicamentos y acumular evidencia sobre si funcionan. El plazo para la finalización de estos ensayos clínicos varía desde finales de este año hasta el 2023. Mientras tanto los pacientes en la clínica y las personas que toman estos medicamentos como profilácticos corren el riesgo de presentar efectos secundarios graves y reacciones adversas potencialmente letales, especialmente si son tomados sin la supervisión de un médico, dijo a OjoPúblico, César Ugarte, médico epidemiólogo del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia, en Perú.

"La ivermectina no es un medicamento que debe administrarse sin supervisión médica", insiste Ugarte, señalando que el uso de estos medicamentos en el hogar o en un entorno ambulatorio aumenta los riesgos. De hecho, se ha demostrado que la ivermectina tiene efectos secundarios graves en pacientes con múltiples infecciones parasitarias. Ese no es un escenario descabellado en América Latina, dice Sinha, de Boston Medical Center. "En áreas donde hay múltiples infecciones parasitarias, recibir ivermectina podría causar una reacción de Mazzotti que a veces puede ser letal", explica.

"No se puede entregar ivermectina como la aspirina. Debe haber un uso reflexivo, especialmente en los trópicos", dice Sinha.


Hidroxicloroquina y azitromicina

 

La hidroxicloroquina y la azitromicina, por su parte, pueden tener efectos secundarios graves en pacientes con problemas cardiovasculares, que están muy extendidos en América Latina. Como lo advirtió la Asociación Estadounidense del Corazón, el Colegio Americano de Cardiología y la Sociedad del Ritmo Cardíaco en una declaración conjunta el 8 de abril, “la hidroxicloroquina y la azitromicina se han promocionado por su posible profilaxis o tratamiento para la infección por Covid-19. Ambos medicamentos figuran como causas definitivas de la "torsade de pointes", un ritmo cardíaco anormal llamado torsión de puntas, en francés (TdP). Ambos medicamentos pueden aumentar el riesgo de otras arritmias y casos de muerte súbita, escribieron los autores, y por eso recomendaron que los pacientes que reciban estos fármacos deben ser monitoreados de cerca con un electrocardiograma.

Sin embargo, este monitoreo no ocurre fuera de la clínica. "Las complicaciones cardíacas por el uso de hidroxicloroquina y azitromicina se monitorean a diario en los hospitales que recorro", dice Leticia Kawano-Dourado, neumóloga e investigadora clínica en el Hospital do Coração y la Universidad de São Paulo. "Pero esa no es la vida real. En São Paulo la gente usa hidroxicloroquina en casa y nadie les está haciendo un electrocardiograma a ellos". 

Las ventas de hidroxicloroquina han aumentado en Brasil y los profesionales de la salud y los grupos de farmacias han advertido a los brasileños que no se automediquen. El instituto público de Brasil, la Fundación Oswaldo Cruz, y la Sociedad Brasileña de Enfermedades Infecciosas han emitido advertencias sobre la hidroxicloroquina.

La hidroxicloroquina y la azitromicina figuran como causas definitivas de la "torsade de pointes", un ritmo cardíaco anormal. 

José Caro, un médico peruano de enfermedades infecciosas del Centro Médico Tufts en Boston, Massachusetts, también está preocupado por los efectos secundarios de la hidroxicloroquina. Aunque el fármaco se ha usado de manera segura durante décadas para tratar la malaria y el lupus, su eficacia en el tratamiento de Covid-19 aún está por definirse. De hecho, el debate científico en torno a la hidroxicloroquina, probablemente la droga que se usa con más fervor hoy para Covid-19, es en parte debido a su fuerte promoción por parte de políticos como Trump y Bolsonaro.

Caro dice que le preocupa el uso de hidroxicloroquina sin supervisión médica, especialmente en América Latina. “La hidroxicloroquina se ha usado durante décadas. En general, es un medicamentos muy seguro", dice. "Pero se ha utilizado para Covid-19 desde hace poco. No lo recomendamos. Advierto a los médicos en América Latina que no los usen en el ámbito ambulatorio porque los pacientes no pueden ser monitoreados. Advierto que no lo usen en personas mayores de 65 años. Y no lo usaría en personas con arritmias cardíacas", dijo a OjoPúblico.

Por esas razones, Caro dice que su sistema hospitalario en Boston ya no usa el medicamento para tratar a pacientes con Covid-19. "Ya no usamos hidroxicloroquina por varias razones, una de ellas es que hay varias señales que apuntan al hecho de que los efectos secundarios superan los beneficios potenciales", precisó.

 

Las drogas intravenosas

Tocilizumab es un medicamento utilizado tradicionalmente para pacientes con artritis reumatoide y sometidos a tratamientos contra el cáncer. Se trata de un fármaco que, según Caro, se usa con mucha frecuencia para tratar Covid-19. "Los pacientes Covid que experimentan lo que se llama una tormenta de citoquinas pueden tener una mejoría con este inhibidor de citoquinas", explica. 

Desarrollado por el inmunólogo japonés Tadamitsu Kishimoto en la década de 1990, el tocilizumab ha sido aprobado en más de 100 países y es comercializado por la compañía farmacéutica Roche como Actemra y RoActemra. Este fármaco funciona sofocando la tormenta de la actividad inmune, caracterizada por una sobreproducción de citocinas inflamatorias, células del sistema inmune, en pacientes muy enfermos de Covid-19. Pero los datos sobre el tocilizumab en los pacientes de Covid-19 son preliminares, advierte Caro. "No hemos visto grandes problemas. Los resultados aún no se han visto".

Sinha, de Boston Medical Center, está de acuerdo en que aún deben surgir más datos sobre el tocilizumab en los pacientes de Covid-19, pero sus primeros resultados lo entusiasman. "Descubrimos que el tiempo importa. Si los pacientes ya han sufrido daño inmune y están gravemente enfermos, la efectividad de estos medicamentos se reduce. El caballo ya está fuera del granero. Pero también es importante no administrar estos medicamentos demasiado pronto cuando se necesita el sistema inmunitario para matar el virus. Para ser claros, estas conclusiones se basan en datos observacionales. Necesitamos ensayos controlados aleatorios para sacar conclusiones definitivas".

Los datos sobre el tocilizumab en los pacientes de Covid-19 son preliminares.

Nicholas Mark, un médico de cuidados intensivos en Seattle, Washington, también ha visto resultados prometedores con el tocilizumab, o "toci" como él lo llama, aunque es un poco más cauteloso en su optimismo. "Como anécdota, el toci no es una bala mágica, pero definitivamente resuelve la fiebre rápidamente", dijo Mark. "Puede ayudar a que los pacientes se extuben más rápido. En general, soy optimista en cuanto a que ayuda".

Remdesivir, un antiviral que inhibe los virus SARS y MERS pero que es inútil contra el virus del Ébola, ha estado en el centro de atención en los últimos meses debido a una serie de estudios clínicos de los institutos nacionales de salud de EE.UU., el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. y Gilead, la compañía propietaria del medicamento. Remdesivir ha mostrado diferentes reducciones en los tiempos de recuperación en pacientes con Covid-19. El 1 de mayo, el medicamento recibió "autorización de uso de emergencia" por parte de la FDA (Agencia de Medicamentos y Alimentación) para pacientes hospitalizados de Covid-19 a la luz de esos primeros datos. Pero los médicos aún continúan siendo escépticos sobre su eficacia.

"¿Remdesivir hace la diferencia? La respuesta es que en realidad no lo sabemos", dice Sinha. "Aunque los estudios muestran un tiempo un poco más rápido para la mejoría clínica, no hemos visto una respuesta antiviral increíble o un claro beneficio de mortalidad".

Lindsey Baden, subdirector del New England Journal of Medicine (NEJM), hizo eco recientemente de esa incertidumbre en un episodio publicado el 28 de mayo del podcast de NEJM. "Nosotros, como comunidad, hemos estado luchando sobre cómo usamos este fármaco en las últimas dos o tres semanas sin datos que nos digan cómo funciona o la naturaleza de los efectos secundarios", dijo Baden. “¿Cómo usamos ahora remdesivir? ¿Cuánto hay disponible? ¿Cómo se implementa? Muchas, muchas preguntas, incluso los efectos adversos no se explican completamente ni se conocen completamente ", precisó.

Para pacientes con enfermedad hepática, infecciones previas de hepatitis B o antecedentes de alcoholismo, remdesivir podría dañar aún más el hígado".

La evidencia limitada sobre los efectos secundarios de remdesivir, según un estudio de NEJM en pacientes graves con Covid-19, enumera diarrea, erupción cutánea, insuficiencia renal, hipotensión y, lo más grave, daño potencial al hígado. 

La FDA informa que la mayoría de los pacientes que reciben remdesivir para Covid-19 tienen niveles elevados de la enzima alanina transaminasa (ALT) en el torrente sanguíneo, que es una señal de advertencia temprana de daño hepático y enfermedad hepática. El problema se complica aún más por el hecho de que los niveles elevados de ALT ya son una anormalidad común en pacientes con Covid-19, según un estudio realizado el 13 de abril en el Journal of Hepatology. Sinha advierte: "Para pacientes con enfermedad hepática, infecciones previas de hepatitis B o antecedentes de alcoholismo, remdesivir podría dañar aún más el hígado".

El tocilizumab y el remdesivir se administran por vía intravenosa, lo que significa que será casi imposible que las personas accedan a estas fuera de la clínica, dice Kawano-Dourado, quien no prevé las aprobaciones gubernamentales de estos medicamentos en el corto plazo. 

"Para el remdesivir y el tocilizumab, no creo que veamos las aprobaciones del gobierno (de Brasil) porque son medicamentos intravenosos. El acceso será mucho menor". El tema del acceso es muy claro en América Latina, dice Kawano-Dourado. 

En Brasil, ha visto que el tocilizumab es usado solo en hospitales privados, y en este país no hay remdesivir. Esa puede ser una razón por la que líderes populistas como Bolsonaro han aprovechado los tratamientos más baratos, a pesar de la falta de pruebas clínicas. "Es mucho más fácil decir que un medicamento barato como la ivermectina o la hidroxicloroquina son la solución", dice Kawano-Dourado. 

Gilead, la empresa propietaria de la patente del remdesivir, ha mostrado un comportamiento preocupante desde que comenzó la pandemia del Covid-19. En marzo, este laboratorio intentó designar al remdesivir como un medicamento "huérfano", un estatus que le daría a la compañía créditos fiscales y siete años de exclusividad en el mercado para evitar la competencia de otros fabricantes. La empresa retiró más tarde su solicitud, pero solo después de recibir una ola de críticas.

Las personas que toman medicamentos como profilácticos corren el riesgo de presentar efectos secundarios graves.

Si se demuestra que un medicamento como el remdesivir marca una diferencia significativa en el tiempo de recuperación del Covid-19, será necesario determinar tanto el acceso como el costo para que América Latina se beneficie. 

Sobre esto, hay algunos puntos en línea: Gilead firmó acuerdos voluntarios de concesión de licencias que permiten a cinco empresas fabricantes de medicamentos genéricos, todas ellas del Pakistán y la India, producir y suministrar remdesivir a 127 países, entre ellos Cuba, El Salvador, Guatemala, Guyana, Honduras, Nicaragua, Panamá, la República Dominicana y Suriname en América Latina. 

Los detalles exactos del actual acuerdo de licencia no son públicos, pero Gilead ha indicado que los países que figuran en la lista son "de ingresos bajos y medianos-bajos" o tienen "importantes obstáculos para el acceso a la atención de la salud". Los países que no tienen la capacidad de suministrar el remdesivir (o medicamentos intravenosos similares) de manera fiable a sus ciudadanos también tendrían menos probabilidades de adquirir el medicamento, independientemente de su costo.

Sin embargo, muchos países latinoamericanos más grandes y comparativamente con mejores ingresos no figuraban en la lista de Gilead: Brasil, Perú, Argentina y México entre ellos. Si los resultados de un análisis se extienden a la región un tratamiento con remdesivir podría terminar costando miles de dólares

Otro tema a tener en cuenta. Aunque el actual acuerdo de Gilead suena generoso, es esencialmente una oferta que expira. El acuerdo de 'libre de regalías' termina cuando la Organización Mundial de la Salud declara que el Covid-19 no es una preocupación internacional o si se aprueba otro medicamento para tratar o prevenir el Covid-19; lo que ocurra primero.

Iniciando ensayos clínicos

Es crucial que se realicen más investigaciones en el contexto de estos nuevos tratamientos para una nueva enfermedad. En un esfuerzo por reunir mejores datos sobre estos fármacos en el contexto de Covid-19, el médico peruano César Ugarte está preparando actualmente dos ensayos clínicos: uno con hidroxicloroquina, como medida preventiva para los profesionales de la salud; y otro con ivermectina, para su distribución masiva. La idea con esta última es poner a prueba el caso de Bolivia. Por su parte, Kawano-Dourado está trabajando actualmente en "Coalizão Covid Brasil", donde ha puesto en marcha dos ensayos de control aleatorio: uno que evalúa la hidroxicloroquina, y el otro la hidroxicloroquina y la azitromicina. 

Hay docenas de ensayos clínicos sobre la hidroxicloroquina, la azitromicina, la ivermectina, el remdesivir y el tocilizumab que se han iniciado en todo el mundo. 

Al igual que los ensayos de Ugarte y Kawano-Dourado, muchos están en América Latina, entre ellos "Efecto de la ivermectina en la replicación del SARS-CoV-2 en pacientes con Covid-19" en Argentina, "Hidroxicloroquina e ivermectina para el tratamiento de la infección por Covid-19" en México y "Eficacia y seguridad del tratamiento médico del SARS-CoV-2 (Covid-19)" en Colombia. El tiempo que transcurre hasta la finalización de estos ensayos varía sustancialmente; algunos se terminarán antes de que termine el año, mientras que otros todavía no han reclutado a los pacientes. 

Mientras esperan que lleguen esos datos clínicos, los médicos y el público seguirán luchando para decidir cómo tratar el Covid-19 con información incompleta, al tiempo que corren el riesgo de sufrir graves efectos secundarios. Pero en cierto sentido, esta incertidumbre ha sido el tema principal de esta pandemia. El Covid-19 es una lección sobre cómo funciona la medicina en tiempo real y bajo un clima de imprevisibilidad. Como dice Sinha de Boston Medical Center: "Esta pandemia es una radiografía de nuestras instituciones y de nosotros mismos".